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用基因疗法治疗镰状细胞贫血,为什么说这可能是了不起的突破?

“这将是首次运用基因疗法去治愈常见的遗传病。”

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镰状红细胞贫血症是一种遗传病,其中非洲裔是主要受影响人群。科学家早已弄清了该病症的病因:某异常基因发生了单一的突变,也非常清楚它所具有的灾难性后果。但是几十年来,相关的治疗手段只取得很小的进展。

然而,随着基因治疗技术的进步,这种状况很快迎来了改变,科学家甚至已经在讨论彻底治愈镰状红细胞贫血症。

镰状红细胞贫血症会引起人极大的痛苦,引发中风并致人过早死亡。在已经进行或者计划进行的半打临床试验中,研究人员正在检验从基因层面修正这一问题的方法。现在有几位参与了试验的病人显示,这种疾病已经被治愈了。

其中一位是现年 21 岁的布兰登·威廉姆斯(Brandon Williams),他和母亲一同生活在芝加哥。由于患有镰状红细胞贫血症,他在 18 岁时就有过 4 次中风。中风导致的损伤让他说话困难。他的姐姐因为相同的疾病已经去世了。

在接受了一种实验性的基因疗法后,他的病症全都消失了,而他的生活也有了很大的好转:再也不用输血,不用疼得死去活来,不用害怕不久于人世。

他的母亲卢特蕾莎·罗伯茨(Leuteresa Roberts)说:“我儿子跟我说‘妈,我想去找份工作。’”

这些实验性疗法目前还处于早期阶段,想得到批准至少还得经过三年。虽然研究人员希望治疗效果能一直保持下去,但他们不敢确定一定如此。

波士顿儿童医院首席科学家戴维·A·威廉姆斯(David A. Williams)表示:“我们现在涉足的是一个未知的领域。”

目前,治疗镰状红细胞贫血症的唯一手段是进行骨髓移植,这种疗法昂贵而且危险,因此很少有人选择这种疗法。虽说有效的基因疗法并不简单,也不便宜,但是它可以一举改变数万人的生命。

哈佛医学院医学教授爱德华·本茨(Edward Benz)说道:“这将是首次运用基因疗法去治愈常见的遗传病。”

这种疗法也将给大量底层病人带去转机。他们大部分都是非洲裔,不过拉美裔、南欧人、中东人以及亚洲人也会受到此病的影响。

长期以来,医学专家就一直坚称镰状红细胞贫血症的疗法之所以进展有限,部分原因在于这种病主要集中于美国不富裕的少数族裔社区。

威廉姆斯说:“我(为病人)筹了很多年的善款,因此我可以负责任的告诉你,真的很难筹钱。”

艰辛人生

据估计,美国有十万镰状红细胞贫血症患者。而每一年全球出生的婴儿大概有三十万携带有这种遗传病,到 2050 年,这一数字预计会超过四十万

这种病在撒哈拉以南的非洲地区最为普遍,该地区患有此病的儿童预计有 70% 早早就会夭折

患有镰状红细胞贫血症的患者,其体内充斥着血红蛋白的血细胞会变形成镰刀状。这种扭曲变形的细胞会堵住血管,除引起中风、器官损伤外,还会引起一种被称为“疼痛危机”(crises)的反复发作的剧烈疼痛,此时病人的肌肉会处于缺氧状态。儿童通常会在疼痛危机出现的间隙恢复正常,而青少年和成人则可能会罹患慢性疼痛。

跟正常细胞可以存活 120 天相比,变形细胞在血液中的存活时间不长,仅为 10 到 20 天。患者可能会出现严重贫血状况,还很容易受到感染。

患者的日常生活也是个问题。据美国国立卫生研究员(National Institutes of Health)高级研究员约翰·蒂斯代尔(John Tisdale)指出,许多罹患镰状红细胞贫血症的成人并没有医保,这种情况在美国那些没有推行医疗补助制度的州中更是常见。

由于该疾病会让病人虚弱不已,因此他们很难外出工作。但是据蒂斯代尔介绍,很多向社会保障局申请伤残福利金的患者都没有批下来。因此,他们的疼痛危机发作时,最后都会前去急诊室治疗。

治疗镰状红细胞贫血症及其并发症的费用极其高昂:每位儿童患者的年均花费预计为 10000 美元,成人则为 30000 美元。而患者更是需要经常出入医院。

罗伯茨对此深有感触。

她的女儿布兰妮·威廉姆斯(Britney Williams)患有镰状红细胞贫血症。有一次疼痛危机发作,22 岁的布兰妮去了医院,从此天人永隔,只留下一个女婴。

罗伯茨的儿子威廉姆斯在家获悉姐姐去世的消息后大受刺激,并且极度惊恐。他告诉母亲他受了好多苦,而姐姐的死也让他明白他随时可能死去。每个月他都会去输血减轻病症,但是他不想再继续下去。他想放任自己病死。

这时,效力于西北大学(Northwestern University)的镰状红细胞贫血症专家亚历克西斯·汤普森(Alexis Thompson)告诉威廉姆斯,他可以加入一个研究基因疗法的新实验,也许会对他的病情有所帮助。不过这种疗法不能保证一定会有效果,而且他还可能会在治疗中死去。

威廉姆斯听到这个消息很是激动,不过他母亲非常恐惧。据她回忆,她最后决定“我们必须做些尝试”。

威廉姆斯是第一批进行实验性基因疗法的人,研究人员试图对他还未成熟的血细胞植入新的功能基因。

治疗后的细胞会经静脉滴注回他的血管,而这么做的时候,他母亲和家庭牧师就在一旁看着。

罗伯茨回忆道:“我当时都激动到哭了,我真的太高兴了。”

特蕾莎·罗伯茨为她的女儿布兰妮举行葬礼,后者在一次镰状红细胞贫血症疼痛危机期间在医院病逝。图片版权:Alyssa Schukar for The New York Times

引人注目的科学

1980 年代,研究人员首次构想运用基因疗法来治疗遗传病,当时镰状红细胞贫血症就是他们的首要考虑对象。

这种疗法理论上很简单,只需在单个基因上做些小小的改变,就能将患者从苦海中拯救出来,而且他们不用再担心早早就会病逝。

镰状红细胞贫血症患者都是由相同的基因突变导致的,无一例外。因此治愈这种疾病,科学家所要做的就只是修正那一处基因错误。

但是实际操作起来却并不容易。基因治疗研究遇到了很多疑难问题,而一些更是镰状红细胞贫血症所独有。

据本茨介绍,血红蛋白基因只在红细胞的前体细胞中起作用,而且只作用于红细胞成熟之前的四或五天。红细胞起源于骨髓造血干细胞。

然而,在血红蛋白基因起作用时,细胞会在基因的指导下制造出大量的血红蛋白,多到红细胞就像是装满了明胶的袋子。

这就给研究人员带来一个问题。本茨问道:“你怎么操控一个基因,或者把一个基因放进去,然后让它只在那些细胞中表达出来,还得是高水平地表达出来?”

在新试验中,研究人员从试验对象的骨髓中取来还未成熟的血细胞,即造血干细胞,在对这些造血干细胞的基因进行改造后,又把它们灌输回病人的血液中。这样做的目的是让改造后的细胞在骨髓中占有一席地,从而形成健康的红细胞。

科学家目前正在检测三种改造骨髓造血干细胞的方法。第一种是以基因疗法的形式:利用一种病毒将可存活的血红蛋白基因拷贝插入造血干细胞中。

直到最近,那种病毒携带基因的能力都还是非常有限,而且根本就无法携带血红蛋白基因。不过不久前,科学家终于找到了可以携带血红蛋白基因的病毒。

第二种方法则是基于人类基因组可以制造出两种血红蛋白的事实,这两种蛋白分别是活跃于胎儿时期的胎儿血红蛋白和成人血红蛋白。

一些研究人员尝试阻断会叫停胎儿血红蛋白而制造出成人血红蛋白的基因,从而让镰状红细胞贫血症患者的体内继续产生胎儿血红蛋白。

血红蛋白会发生转变的发现者、来自于哈佛大学的研究人员斯图尔特·奥尔金(Stuart Orkin)说道:“我们在几十年前就知道,胎儿拥有不同的血红蛋白,那种蛋白和成人血红蛋白的功能完全一样,而且还不会变成镰刀形状。”

第三种方法则是利用 Crispr 编辑基因。科学家利用这种工具剪掉基因的某些部分,再将新的片段整合上去。目前有好几个团队正在对 Crispr 进行早期的研究。

随着近来科技的进步,上述三种方法现在似乎都切实可行。其中走得最远的是新一代制造胎儿血红蛋白的基因疗法,马萨诸塞州剑桥的一家生物科技公司——Bluebird Bio 目前正在进行的试验就是这种。

一共有 9 名病人参与了 Bluebird Bio 公司开展的试验,并且已经接受了至少六个月的治疗。Bluebird Bio 公司公布了其中四人的治疗结果。那四个人全都产生了足够多的正常血红蛋白,现在他们已经没有镰状红细胞贫血症的症状了。

在与美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration)协商后,Bluebird 正计划开展更大规模的研究,届时会有 41 名病人参与进来,且全部进行基因治疗。该公司希望可以在 2022 年完成研究并获得批准。

随着最近科学的进步,美国国家卫生院(N.I.H.)发起了一项“治愈镰状红细胞”(Cure Sickle Cell)的倡议以加快治愈此病的进程。

美国国家卫生院的部门主管基斯·胡特斯(Keith Hoots)认为,倡议会给镰状红细胞贫血症的研究带来“很大一笔资金”,但还无法确定具体的金额。

初见成效

卡门·邓肯参与了基因治疗试验,现在她已经没有镰状红细胞贫血症的症状了。她想去参军,这在以前她是想都不敢想的。图片版权:Sean Rayford for The New York Times

在第一批参加了试验的病人中,很多人都获得了很好的效果。

20 岁的卡门·邓肯(Carmen Duncan)来自南卡罗来纳州的查尔斯顿(Charleston),由于镰状红细胞贫血症的并发症,她在两岁时就切除了脾。她的童年大部分是在医院度过的。

她说:“有时候我会住两个星期的院。”她的手和脚会由于血管堵塞而疼痛不已。“轻轻碰一下都痛死人。”

她表示,每个月输血可以缓解她的症状,但是非常麻烦。之后她参加了 Bluebird 公司的基因治疗试验。

医生说她现在已经没有镰状红细胞贫血症的症状了。她一直想去参军,但是受限于身体的状况而一直无法如愿。现在她准备报名入伍。

20 岁的曼尼·赫纳德兹(Manny Hernandez)是第一批参与波士顿儿童医院试验的人。在试验中,研究人员尝试让病人体内重新产生胎儿血红蛋白。试验成功了。医生说他的病治好了。

至于威廉姆斯,他参加的是 Bluebird 公司开展的基因治疗试验。

他母亲永远忘不了汤普森打来电话告诉她,她儿子的体内产生出了足够多的正常血细胞。他也一样,他的镰状红细胞贫血症被治好了。

罗伯茨说道:“我当时回答他,好,好,谢谢老天。”

罗伯茨和她儿子威廉姆斯在芝加哥的家附近。图片版权:Alyssa Schukar for The New York Times


翻译:熊猫译社 彭喻俞

题图版权:Alyssa Schukar for The New York Times

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