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诺贝尔医学奖,今年给了两位癌症免疫治疗研究的科学家

分别是美国的科学家詹姆斯•艾利森与日本的本庶佑,他们的研究为癌症治疗提供了新的特效药,不再着眼于打击癌细胞,而是研究整个人体免疫系统检查点疗法。

10 月 1 日,诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo) ,以表彰他们在癌症免疫疗法的贡献

“这两位科学家的研究为癌症治疗提供了新的特效药,不再着眼于打击癌细胞,而是着力于研究整个人体免疫系统检查点疗法。”诺贝尔委员会成员、瑞典卡罗琳医学院免疫学教授 Klas Kärre 总结,同时他援引 2017 年的研究预测称,如果本庶佑与艾利森的癌症治疗思路与传统疗法相结合,患者的三年存活率可能高于 60%。

在癌症免疫疗法之前, 癌症最常见的是以手术方式切除肿瘤、以化疗方式消灭肿瘤,及以抗癌药物打击癌细胞。而癌症免疫疗法,指的是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。这种治疗方式自 19 世纪末被提出以来,科学家都在探索激活人体免疫系统以治疗癌症的免疫疗法。

获奖的两位科学家,艾利森在免疫细胞的分子表面发现一种名为 CTLA(cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, 细胞毒T淋巴细胞相关抗原 ) 的蛋白起到了“分子刹车”的作用,本庶佑则发现了 T 细胞抑制受体 PD-1(Programmed cell death protein 1,程序性细胞死亡蛋白 1 )。癌症免疫疗法则是结合他们的研究、实验,发明了新的特效药,从而达到治疗效果。 

艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任,同时也是癌症研究所(CRI)科学顾问委员会主任。本庶佑则是美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员,现任京都大学客座教授。

人体的免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的生化物质构成,它保护着身体不受病毒、细菌和其他入侵者的干扰。其中,T 细胞是人体内一种免疫细胞,不仅能抵御外来的细菌、病毒、寄生虫等病原体侵扰,是体内的免疫监视员,还能及时发现并清除体内癌变的细胞等异常细胞,将恶性肿瘤等某些疾病扼杀于摇篮中。

T 细胞能够发现异常信号,是因为它表面一种名为 CD28 的分子,能与异常细胞表面的分子进行识别并结合,从而启动细胞内一系列反应,激活 T 细胞的免疫功能。但在恶性肿瘤患者体内, T 细胞的功能往往被抑制 ,因此肿瘤能够发展、扩散。

后来科学家发现,在被激活的 T 系统表面,还有一个与 CD28 结构相似的蛋白 CTLA-4,但功能却不相同。艾利森和他团队在 1990 年代,结合前人研究,发现 CTLA-4 有免疫抑制的功能,从而终止免疫反应。如果抑制 CTLA-4 的免疫抑制信号,就可以重新活化 T 细胞,启动它对肿瘤细胞的杀伤功能。随即,他们制造出阻断 CTLA-4 分子活性的抗体,并于 1996 年以动物实验,证明该抗体可以排除小鼠体内数种肿瘤。

根据公众号知识分子介绍,2000 年,Medarex 公司按照艾利森的方法,制造出能在人体使用的 CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗(ipilimumab)。 2010 年,伊匹单抗的第一个 III 期临床试验结果公布:与传统疗法相比,伊匹单抗能将晚期黑色素瘤(metastatic melanoma)的存活时间从 6.4 个月延长到 10 个月。2011 年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。

本庶佑和他的研究团队,则于 1992 年时在 T 细胞上首次发现了 PD-1 分子。PD-1 和 CTLA-4 相似,抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在 1999 年发表了研究结果的报告,随后带领他的研究团队,继续 PD-1 抗体的动物实验,同时与药厂合作,在美国及日本进行针对 PD1 的新药研发。

2014 年 PD1 阻断药物纳武单抗 Opdivo (Nivolumab)在日本首先获得批准,随后美国 FDA 也核准了 PD-1 抗体试验新药派姆单抗(Keytruda)。截至目前, PD-1 阻断药物已在全球超过 65 个国家和地区获批 17 项适应症,涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多个瘤种。

抑制 CTLA-4 和 PD-1 的特效药也被证明对癌症治疗方法的有效性。2017 年,美国纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心 Wolchok 的研究员等人发表于《新英格兰医学期刊》的研究进一步发现,CTLA-4 与 PD-1 的联合疗法,能使末期转移性黑色素瘤患者的三年存活率达到约 60%。 

一个经常看到的治疗例子是,美国前总统吉米·卡特 (Jimmy Carter) 2015 年罹患恶性黑色素瘤合并脑转移,在他治疗方案中包括抗癌新药 PD-1 抗体派姆单抗,同时 配合外科手术和放射疗法,目前没有出现复发迹象。派姆单抗后来也被很多人都称之为,“那种吉米·卡特的药”

中国国家药品监督管理局在今年 6 月 15 日 7 月 25 日先后批准了纳武单抗注射液和派姆单抗,在国内上市销售。与此同时, 《证券日报》报道,目前国内有 100 多家企业投入了了 PD-1 单抗研发,君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家公司则申报了 PD-1 单抗上市申请。


题图来源:pbs

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