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“无创产前基因检测”技术和它的代表公司受到质疑,这事里有多少难题?

没有技术可以百分百地预测风险——事实上,风险是宣传不当带来的。

7 月 13 日周五晚间,华大基因发布了一封公告,针对一篇在网络上流传的报道《华大癌变》。报道称,一年前一位在华大基因受检、并被告知“低风险”的孕妇产下带有多种缺陷的婴儿,而且这样的案例不止一起。华大基因在三页公告中列举了大量科学证据和政府报告,试图挽回人们对一种叫“无创产前基因检测”技术和公司的信心。

努力在周一化为泡影。华大基因的股价在 7 月 16 日下跌了 10%,跌停,每股收于 92.3 元。一年前的 2017 年 7 月 14 日华大基因在深交所创业板上市,周一也正好是华大基因 2 亿股解禁。

这一天,华大基因补发了“致孕妈妈们的一封信”,这封信使用了更通俗亲切的口吻:“医生综合各种检测给出的临床诊断非常重要,请孕妈妈们一定要认真听从临床医生的建议。”

如果想在华大基因官方网站了解这项无创产前基因检测技术,同样有“专家版”和“大众版”两种选择。这家中国最大的基因检测公司最早从中国科学院基因组研究所起家,在经历了一段时期合伙人“公私同行”的争议后,成为了“产学研”结合的典范。在大众消费市场,华大基因 2017 年的营收超过 20 亿元人民币,而其中有超过 11.36 亿元的收入来自生育健康产品。

在周五发布的公告中,华大基因称,截至 2018 年 5 月 31 日,“华大基因为全球 313 万余名孕妈妈提供了无创产前基因检测。”

同样在这份公告里,华大基因提供了他们过去声称 99.99% 筛查准确率的由来:从宝宝已经出生的 248 万例样本中,目前已确证有 70 名染色体数目异常的宝宝由于种种原因而意外出生,即大约每 3.5 万个检测会出现 1 个这样的情况。一个仅限于华大基因检测样本的数据,不同于技术本身准确度的概率。

“数据量积累越大,越精准。”华大基因 CEO 尹烨在一档华大自制的基因科普音频节目中说。赶在 2017 年 3 月 21 日“唐氏综合征日”前播出的这期,名为《无创产前检测,百万人的选择》,尹烨宣称,不管从“终端接受”还是“技术成熟度”来说,“无创产前基因检测”技术都已经成为医生和孕妇筛查“唐氏综合征”的“首选服务”。

尹烨在节目中提供的数据显示,普及度确实越来越高,且增长迅速。他说,华大在起初 6 年累积提供的无创产前基因检测的数量差不多就等于最近 12 个月的数量——接近 100 万例。

获批曾经是个难题 

2013 前后的两三年,对华大基因和同行们来说处境复杂。根据《南方周末》在 2013 年 4 月的一篇报道,华大基因在 2012 年 1 月被举报,理由是进口了未经注册的基因测序仪及其配套试剂,在深圳部分医院进行产前优生优育筛查服务。

无创产前基因检测技术在当时尚未获批,但到处都有公司机构在提供这种服务。举报由此而来,可其实争议不断。认可这项技术的人们在当时不太乐观,认为短期获批“是一个几乎不可能完成的任务”

不过,这项技术已经显示出吸引力。它用于检测罹胎儿患唐氏综合征(21-三体综合征),也用于爱德华氏综合征(18-三体综合征)或帕陶氏综合征(13-三体综合征)的风险。在筛查唐氏综合征上,准确度高于普通的“唐氏筛查”(母血清学检查)的 65%-80%。虽然不及羊水穿刺接近 100% 的准确率,但新技术同时排除了羊水穿刺的流产风险。它是一种无创的母血游离 DNA 高通量基因测序方法,只需抽取孕妇的一点血液,胎儿的 DNA 已存在其中。

虽然,行业内的人反复强调,这是一项筛查技术,而非诊断技术。但很多时候,具有遗传咨询资格的专家称其为“一种近似于诊断水平的产前筛查技术”。

那段时间,检测机构的主要努力用于和医院建立联系。即便没有监管,人们也更相信遗传学专家医生给出的检测建议,而非一家横空出世的私人检测机构。

从 2010 年 5 月至 2013 年 4 月 2 日中午,接近 3 年的时间里,华大基因只完成了 109582 份检测样本,但当时担任首席运营官的尹烨对《南方周末》记者说,和华大基因的合作医院已有五六百家。另一家当时最大的基因检测机构之一贝瑞和康提供的数据也有三百余家。

即便是现在,和医院合作依然是最重要的推广途径。华大基因 2017 年的年报显示:公司与上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院、山西医科大学第一医院等多家医院签署了全面合作协议,并新获得了多个地方政府的支持。这些将成为营收的保证,和投资者信心的来源。

地方政府在过去几年对无创产前基因检测技术很支持,即便在尚未获批之时。2011 年底,广东省卫生厅、广东省物价局同意将该 21-三体无创基因检测技术纳入省医疗服务价格项目。

《南方周末》的上述报道认为,这是地方政府对降低出生缺陷的渴求造成的。在 2012 年下半年前卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》中,我国每年新出生的唐氏综合征婴儿生命周期的总经济负担超过 100 亿元。

深圳的支持

在华大基因被举报一年后,公司所在地的政府开始公开支持这家公司推广无创产前筛查。2013 年 1 月,华大基因获得由广东省卫生厅发布的同意其胎儿染色体非整倍体无创基因检测技术的批复。

尹烨在后来的音频节目里说,我们和深圳政府讨论,一开始就讨论,这么一个技术应该怎么定位它。他还称,到 2017 年,有 50% 的深圳孕妇都选择了这种方法。

获批的同一个月,深圳市政府召开了研究支持华大基因该检测的会议。《南方周末》记者在当时获得的会议纪要显示,会议决定从 2013 年到 2015 年,深圳市产业发展专项资金对华大基因无创产前检测技术给予为期三年的支持,三年累计资助华大基因不超过 3000 万元,并请深圳市卫生人口计生委选择若干规模较大、流程管理完善的市属公立医院做好技术准备、医保报销流程确认等工作。这些做法都是在促进生物科学前沿技术产业化的名义下进行的。

从 2013 年 5 月 21 日起,每位接受华大健康无创产前基因检测的孕妇将享受 600 元政府专项补贴。同时,华大健康将免费提供胎儿 18-三体综合征和 13-三体综合征基因检测筛查服务。除此之外,如果孕妇在深圳 4 家市属试点医院进行检测,生育保险基金将再为其支付 400 元。这导致在深圳接受无创产前基因检测的价格是最低的。尹烨称,大约在 450 元。

今年全国两会上,全国政协委员、三胞集团董事长袁亚非建议,要加快普及无创产前筛查技术,举的示范例子就是深圳。

在深圳之外,2011 年湖南省卫生厅批准了湖南家辉遗传专科医院将无创产前基因检测作为产前诊断技术,而不仅仅是筛查项目。此前三家最大的无创产前基因检测机构之一湘雅医院中南大学产前诊断中心,就在长沙。

只有 340 家医疗机构可以诊断?

国家卫计委终于接受了这项未批先行的基因检测技术,在 2015 年,尝试将它规范化。国家卫计委的妇幼保健服务司下发了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》,将 109 家医疗机构作为临床试点。

2016 年试点结束,卫计委当时新发的通知称,所有具有产前检测资质的医院、医学检验所,原则上都可以开展无创 DNA 产前筛查与诊断”。这意味着,提供这种筛查技术的检测机构也可以进行最终诊断。

宽松的氛围没有持续多久。卫计委 2018 年 5 月 17 日发布的一份名单显示,截至 2017 年 12 月 31 日,经批准开展产前诊断技术的医疗机构只有 340 家。这个数字甚至少于技术未获批前华大基因合作的医院数。

根据这份名单,《华大癌变》中提及的湖南省长沙市望城区妇幼保健院不在经批准开展产前诊断技术的医疗机构名单中。从去年 9 月开始为武汉市高龄产妇提供免费无创产前基因检测和诊断的武汉市江汉区妇幼保健院也不在列。

武汉市市长热线的一位接线专员称,这项持续到今年 8 月的免费服务没有受到此次争议的影响。这位工作人员说,这项技术本身就不能保证百分百的准确率。

华大基因官网上提供的各项技术比较

关于概率的争议

卢煜明在本月接受《澎湃新闻》采访时指出,医学组织需要定一些指导原则,比如具体规定检测公司在做的时候至少要做多少条 DNA 、胎儿 DNA 浓度等。

如果希望无创产前基因检测的结果尽量准确,孕妇血液里的胎儿 DNA 需要在 4% 以上。不过,孕周在 10 周以上时,有 98% 的孕妇血液里的胎儿 DNA 浓度都会大于 4%。虽然没有对浓度的直接规定,但通常医院建议无创产前筛查的适宜孕周为孕 12 周后。

卢煜明团队是这项技术的发明者。团队在 2008 年发表了 NIPT 技术,并完成了世界上第一个 NIPT 技术的大型临床试验。根据 3 年时间完成的 753 个例子,团队得出 99% 的检出率。临床结果在 2011 年 1 月发表。2011 年 10 月,NIPT 技术在美国推出。起初仅仅用作唐氏综合征的筛查,随后开始覆盖 18三体(爱德华氏综合征)、13 三体(帕陶氏综合征),和其它染色体疾病。

2012 年,美国妇产科学会(ACOG)与美国母胎医学会(SMFM)联合表示,推荐母亲年龄超过 35 岁、生育过三体患儿、超声结果显示非整倍体高危等人群进行无创产前基因检测。

卢煜明认为这项技术的应用风险之一在于,“实际上不是所有的公司、所有的实验室 NIPT 做的方法都是一样的,我想有很多的孕妇或者医生是不明白这一点的。”他对《澎湃新闻》说。

对于这项技术的准确率,卢煜明称,NIPT对唐氏综合征的检出率在 99.3%-99.5%,对三体-13、三体-18 这两项的检出率则还要低一些。

同时,卢煜明提供的数据显示,在一些欧美医院中,羊水穿刺使用的机会降了 50%。他认为,因为医生对于这项技术不再像过去那么熟练,羊水穿刺低于 0.5% 的流产率可能被低估了。

不过因为牵扯到知识产权的销售关系,卢煜明在这一问题上可能利益相关。卢煜明团队所在的香港中文大学此前申请了此技术专利,并授权给提供基因检测服务的公司。

营销误导可能同时作用于医生和孕妇

在不同场合,华大基因董事长汪健的发言都让人感觉这项技术已经天衣无缝了。

今年 5 月 28 日,汪建在贵州的“中国国际大数据产业博览会”上说,华大基因对员工制定了 3 大纪律,包括员工的新生儿不准有出生缺陷,如果有就是“耻辱”,是“说明我们在忽悠社会”。

华大基因的另一款产品被冠以“全基因组”的名字,“全基因组”检测声称可以筛查 21-三体、18-三体、13-三体综合征,“还可能检测到其他染色体数目异常和部分染色体缺失重复的信息”,但并不包括性染色体异常。事实上,“全基因组”指的是全基因图谱技术,直接对血浆里的全基因组做随机但有代表性的排序,区别于通常更低价的标靶测序,标靶测序只检测特定的染色体。

不过,孕妇通常对此并不了解,她们认为自己购买了一项筛查所有染色体的、万无一失的医疗服务。

更糟糕的是,医生的知识更新也没能赶上新产品市场化的速度(鼓励二胎的政策会让增长变得更快)。考虑到这些检测服务需要医生开示处方,营销误导可能会同时作用于医生和孕妇。

“在实际操作中,与孕妇直接接触的一些医务工作者自己对 NIPT 适应情况了解不够到位,或没有对孕妇进行准确解释,再加上有些孕妇及家庭成员没有仔细阅读知情同意书,导致了对 NIPT 检测的局限性理解发生偏差。”上海复旦大学出生缺陷研究中心副主任马端在本月接受《南方周末》记者采访时说

在 7 月 16 日发布的《华大基因致孕妈妈们的一封信》中,华大基因指出,《华大癌变》中提及的案例尚不在“无创产前基因检测”的检测范围内。因此,也无法获得华大基因为受检孕妇购买的基因检测医疗保险的赔偿。

华大基因的官方网站称,购买无创基因筛查的产妇,通常都会同时收到一份检测医疗保险,以应对无创基因检测作为一项筛查技术存在出错的风险。按照保险责任规定,如果无创产前 DNA 检测结果为低风险,但活产婴儿却患检测范围内疾病,可获 40 万元的理赔。

如果检测结果为高风险,那么和 2016 年发布的《孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断技术规范》一样,这家基因检测公司建议,必须进行介入性产前诊断以确诊。

截至发稿,华大基因的股价在 7 月 17 日继续跌停,每股 83.07 元。


题图来自 chuttersnap on Unsplash, Annie Spratt on Unsplash

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