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Crispr 基因编辑疗法可能会引发癌症,相关股票价格大幅下挫

“我们都在寻找会引发癌症的可能性,但我认为这并不会对 Crispr 基因编辑疗法敲响警钟。”

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两支科研团队最近发现,为了抵抗基因编辑,人体细胞会启动抑癌机制停止自我复制,有时还会使细胞凋亡。

这两篇发表在《自然·医学》月刊(Nature Medicine)上的论文不禁令人怀疑,应用最广的基因编辑技术 Crispr-Cas9(简称 Crispr)是否真正可行。本周一,不少生物公司股价也一度因此大幅下跌。

研究发表后不久,Crispr 治疗公司(Crispr Therapeutics)股票狂泄 13%,Intellia Therapeutics 和埃迪塔斯医药公司(Editas Medicine)的股价也双双下挫。这三家公司目前都在研发基于 Crispr 的医疗技术。

不过发表该研究的科学家表示,Crispr 技术前景依旧看好,只不过研发过程可能会比预期更为艰难。

剑桥大学生物化学家、其中一篇论文的作者尤西·泰帕莱(Jussi Taipale)表示:“(市场)反应有点夸张。”他认为,新的发现凸显出我们有必要对 Crispr 技术安全做进一步研究,但这并不意味着 Crispr 相关研究注定会以失败告终。

“Crispr 疗法不应该因此停止研发,”他说,“恰恰相反,我们应该在这方面投入更多精力。”

作为一项基因编辑技术,Crispr 5 年前刚问世时就激起了千层浪。而如今,它已经成了必不可少的科研工具。

这项技术潜力巨大,或将改变人类基因组并复活已灭绝的物种。Crispr 领域的先行者们获得了一系列奖项,围绕 Crispr 技术展开的专利大战也已打响。

为了用 Crispr 编辑基因,科学家设计了一种可以进入细胞核的分子,让它们识别并切除特定的 DNA 片段。

随后,细胞会自动修复断裂的两段基因序列。要是科学家在其中插入新的 DNA 片段,细胞就可能会把新片段填补到断裂的 DNA 缺口里。

而最近,泰帕莱博士和几位同事将视线转向了癌症。他们使用 Crispr 技术从癌细胞中切除了基因片段,然后观察哪些片段才是癌细胞侵袭性增长的关键。

为了进行比较,他们还试图从普通细胞中切除基因片段,而这次实验中使用的是来自人类视网膜的一组细胞。可是科学家发现,他们很容易就能从癌细胞中切除基因,但针对视网膜细胞的实验却失败了。

类似失败在基因编辑领域并不少见。但泰帕莱博士和他的同事决定深入探究,寻找确切原因。

不久他们就发现,阻止 Crispr 正常运作的主要是一种名为 p53 的基因。

p53 能阻止基因突变的细胞增殖,从而预防癌症。细胞试图修复断裂的 DNA 链时,就有可能产生基因突变。不过修复的过程并不完美,而且可能存在缺陷,最终导致变异发生。

一旦细胞发现 DNA 链断裂,p53 就会被激活。它能阻止细胞复制新的基因,细胞就可能不再增殖,也可能自我凋亡。这就有助于人体抵御癌症侵袭。

但如果 p53 基因本身发生了突变,细胞就就失去了监控 DNA 缺陷的能力。许多癌细胞都存在 p53 功能失调,而这绝非巧合。

泰帕莱博士和他的同事于是设法抑制了视网膜细胞中 p53 基因的活性。正如他们所料,Crispr 在这些细胞中的表现更佳。

马萨诸塞州剑桥市诺华生物医学研究院(Novartis Institutes for Biomedical Research)的一支科学家团队也在另一种细胞上得到了类似结果,他们在周一发表的一篇论文中对此做了详细介绍。

这组团队着手开发了新的 Crispr 技术来编辑干细胞中的 DNA,并试图将干细胞转化为神经元,从而让他们在培养皿中研究脑部疾病。

他们希望有朝一日,Crispr 能创造出可植入人体的细胞系来治疗疾病。

但当诺华研究院的团队使用 Crispr 编辑干细胞基因时,绝大多数细胞都凋亡了。科学家发现了 Crispr 唤醒 p53 抑癌基因的迹象,于是抑制了干细胞中 p53 的活性。

这时候,许多经过 DNA 编辑的干细胞都存活了下来。

两篇论文的作者都认为,他们的研究结果引发了对使用 Crispr 治疗人类疾病的担忧。

首先,人类细胞中的抑癌机制会让 Crispr 的效率低于研究人员的预期。

应对方法之一是让 p53 基因暂时失效,但这也会导致 DNA 发生其它突变,最终可能引发癌症。

另一大担忧在于,细胞有时会自发产生突变,从而使 p53 功能失调。如果科学家在一组细胞上使用了 Crispr 技术,那么带有 p53 功能缺陷的细胞就更容易被编辑。

但没有了 p53 基因,这些经过编辑的细胞就更容易发生恶性突变。

为了消除风险,一个办法是筛查已被编辑的细胞,寻找变异的 p53 基因。但哈佛大学遗传学家史蒂芬·麦卡罗尔(Steven A. McCarroll)警告称,Crispr 可能会让其它更危险的基因突变保留下来。

加州伯克利创新基因组学研究所(Innovative Genomics Institute)科学主任雅各布·科恩(Jocob E. Corn)表示:“这两篇论文非常重要,它们提醒我们编辑基因不是在变魔法。”

科恩博士说,Crispr 并不是文字处理软件,无法简单改写 DNA 序列。相反,它会破坏 DNA 序列,然后诱使细胞自我修复。而一些细胞可能不会允许出现这种变异。

科恩博士指出,严格的安全测试必不可少,但他并不认为新的发现说明 Crispr 会引发患癌风险。

两篇新论文中研究的细胞类型有可能对基因编辑特别敏感。科恩博士称,他和同事对骨髓细胞做了研究,但并未发现类似问题。

“我们都在寻找会引发癌症的可能性,”他表示,“但我认为这并不会对(Crispr 基因编辑)疗法敲响警钟。”

哈佛大学遗传学家、埃迪塔斯医药公司创始人兼医学顾问乔治·丘奇(George Church)称:“我们绝对应该保持谨慎。”

他认为 p53 的表现不太可能产生癌变风险,但也表示“这种担忧合情合理”。

不过几年后,这些担忧可能就不复存在了。Crispr 的缺陷在于它会破坏 DNA 链,但丘奇博士等科研人员正在研究如何在不破坏 DNA 的前提下编辑基因。

“我们会有一种全新的分子,根本不会用到 Crispr 技术,”他说道,“股市并不能反映未来。”


翻译:熊猫译社 智竑

题图版权:Tobi Oluremi on Unsplash

© 2018 THE NEW YORK TIMES

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